基於近幾年對中國CRO市場的研究以及對業內相關公司的評估，全球著名諮詢公司Frost & Sullivan授予PPC佳生“2020中國CRO市場卓越增長獎”，由Frost & Sullivan董事總經理兼大中華區合夥人王晨暉先生為PPC佳生頒獎。 在全球腫瘤發病率排名中，肝癌的發病率佔男性及女性的排名分別為第五及第九位，且在男性腫瘤死亡率中排名第二在亞洲，中國人口雖不到全球的20%，但卻占到全球一半以上的肝癌新發病例（世界衛生組織2018年報告中國新發肝癌病例大約為39.3萬）。面對如此龐大的患者人數，目前最具有療效且生存期最長的治療方法是手術或根治性局部治療(肝移植、肝癌的外科切除或無線射頻燒灼術)，但也僅限於少數局部疾病的患者，而即使是根治性治療，5年內仍有60-70％病人出現轉移和復發。另外，有很大一部分的肝癌患者在初次診斷時已是晚期肝癌。對這些無法手術、也不耐受局部治療的晚期肝癌患者來說，在治療選擇上是非常有限的。 2007年起，Sorafenib 開始進入第一線用藥的市場（不過在B型肝炎相關肝癌人群中，Sorafenib的效果則是一般），一直到2015年才有Lenvatinib加入到一線治療選擇中。除了一線用藥外，第二線以後的用藥，也僅有如Regorafenib、Cabozantinib和Ramucirumab可以選擇。 這兩年來，全球掀起以免疫療法來治療癌症的熱潮，在肝癌的治療上，從2017年開始就已經發生變化。Nivolumab和pembrolizumab作為免疫治療單藥相繼獲准為後線治療（雖然第III期臨床試驗結果未達到統計學標準）。而今年5月底，美國又新批准了Atezolizumab聯合Bevacizumab加入一線治療的行列，是免疫治療加血管生成抑制劑的組合。 那麼，免疫治療具體指的是什麼呢？大家最耳熟能詳的PD-1/PD-L1抑制劑，即所謂免疫檢查點抑制劑，指的是Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab這一類的藥品。當人體免疫細胞T細胞表面的受體PD-1，與腫瘤表面的配體PD-L1結合時，就會抑制T細胞攻擊腫瘤細胞的功能，類似原理還有T細胞表面的細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)。總之，PD-1/PD-L1抑制劑或者CTLA-4抑制劑能使T細胞活化，利用人體自身免疫去治療腫瘤。其他還有一些免疫治療，比如疫苗、溶合瘤病毒、CAR-T治療等，但這些在肝癌中的研究相對比較少。 而免疫治療有好幾種組合方式，可以單藥、免疫治療（PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯用）、免疫治療與抗血管生成(如加入Avastin)結合、免疫治療與化療結合、免疫治療於手術前後使用等。 下圖摘自一篇2019年的一篇描述。 以近期更新的結果為例，目前效果最好的治療是免疫治療與抗血管生成治療。可以利用PD-1/PD-L1抑制劑結合VEGF抑制劑，或者PD-1/PD-L1抑制劑結合多靶點酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）。 前者最有名的即為5月底剛獲批准的PD-L1抑制劑Atezolizumab聯合抗血管生成藥Bevacizumab的一線組合，即所謂T+A組合。於臨床III期試驗IMbrave150研究中，與（Sorafenib）相比，統計學上和臨床上皆改善了無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，死亡風險相對下降42%。患者的12個月生存率提高至67.2%，mPFS 6.8個月，RECIST1.1標準客觀反應率(ORR) 27.3%，mRECIST 標準ORR 46%。 而免疫+TKI聯用最有名是Pembrolizumab（PD-1抑制劑）聯合lenvatinib（TKI），顯示出一定程度的抗腫瘤活性。臨床Ib期試驗的KEYNOTE-524研究，以及臨床III期試驗的Leap-002研究，對象都是一線用藥的患者，在目前ASCO2020上公佈的KEYNOTE-524資料顯示，以RECIST1.1 和mRECIST 為標準的ORR 分別為36% 及 46%。但目前看起來，使用的毒性會比T+A組合要高，但是相對的抗腫瘤活性也會比較高些。而另外相同的組合，Penpulimab（PD-1抑制劑）+ Anlotinib（TKI），結果顯示以RECIST1.1 來看，其ORR達到 24%，但相對毒性卻是低了許多(3級以上毒性9.7%)。 雙免疫聯合治療也備受矚目，其中比較受關注的兩個組合，一個是nivolumab（PD-1抑制劑）聯合ipilimumab（CTLA-4抑制劑），主要是臨床II期針對後線治療的研究(checkmate040)，另一個是Durvalumab，（PD-L1抑制劑）聯合 tremelimumab（CTLA-4抑制劑）的II期研究（study22，後線患者使用，未來可以期待其HIMALAYA III期研究的結果，選擇的是一線用藥患者），根據新發表的結果可以看出來，無論哪種組合，最初使用大劑量的CTLA抑制劑然後維持PD-1/PD-L1抑制劑的雙免疫給藥方式，療效看起來似乎最好，耐受性也不錯。   參考文獻或資料來源： 1. Globocan 2018 2. LLOVET J M, ZUCMAN-ROSSI J, PIKARSKY E, et al. Hepatocellular carcinoma[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2016,2:16018. 3. Hilmi Marc,Vienot Angélique,Rousseau Benoît et al. Immune Therapy for Liver Cancers.[J] .Cancers (Basel), 2019, 12: 4. Finn Richard S,Qin Shukui,Ikeda Masafumi et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma.[J] .N. Engl. J. Med., 2020, 382: 1894-1905. 5. ASCO 2020   2020/9/30會分享的文章 仿製藥經驗回顧及分享 - 時間2020/9/30   This email has been sent to you in association with http://www.ppccro.com/ Tell Us What You Think! Help us improve our newsletters. Send us your contact@ppccro.com